2024年1月8日，美國FDA發(fā)布《無菌類器械上市前通知[510(k)]申報資料中關(guān)于無菌證明資料的遞交及審查》指南文件。該指南文件闡明在無菌類器械510(k) 申報資料中應(yīng)包括的滅菌過程、熱原信息。本期文章我們轉(zhuǎn)載了國家藥監(jiān)局器審中心對此指南文件的解讀，以供相關(guān)企業(yè)參考。

無菌類器械510(k)中，成熟的滅菌方法包括蒸汽滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷（EO）滅菌、輻射滅菌、汽化過氧化氫、臭氧等。正在開發(fā)的全新滅菌技術(shù)并將用于Ⅰ類和Ⅱ類器械生產(chǎn)的，被視為新方法。應(yīng)認(rèn)真評估使用這些技術(shù)滅菌的器械是否符合GMP。對于采用新滅菌技術(shù)滅菌的器械，F(xiàn)DA計劃先審查其制造機(jī)構(gòu)再授予510(k)許可，這將有助于確保器械的安全性和有效性，降低對人體健康帶來的風(fēng)險。

該指南僅限于采用基于微生物滅活、生產(chǎn)最終滅菌過程無菌類器械的510(k)審查。上述滅菌過程的示例包括輻射滅菌、蒸汽滅菌、EO滅菌和新技術(shù)滅菌。不包括下述情況：

最后，F(xiàn)DA指出，制造環(huán)境中使用的滅菌方法應(yīng)符合FDA質(zhì)量體系（QS）法規(guī)要求（21 CFR第820部分）。

成熟方法和新方法的定義如下，并提供了每個類別的示例。

成熟A類：這些方法有較長的使用史，有多種渠道來源的信息可證明其安全有效，例如大量文獻(xiàn)、510(k)許可或者上市前批準(zhǔn)（PMA）申請獲批以及令人滿意的QS檢查結(jié)果。對于成熟方法，例如干熱滅菌、EO滅菌、蒸汽滅菌、輻射滅菌和汽化過氧化氫滅菌，其開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制已有自發(fā)制定的共識標(biāo)準(zhǔn)，且已獲得FDA認(rèn)可。

示例：干熱滅菌、將器械置于固定的剛性容器中進(jìn)行EO滅菌、濕熱或蒸汽滅菌、輻射滅菌（例如，伽馬輻照、電子束）、汽化過氧化氫（H2O2）。

成熟B類：還有一些其他的成熟方法不存在已獲FDA認(rèn)可的專門的共識標(biāo)準(zhǔn)，但可獲得已發(fā)表的關(guān)于其開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的信息。示例：臭氧（O3）、柔性袋系統(tǒng)（例如：EO置于柔性袋系統(tǒng)中、擴(kuò)散法、注射法）

新滅菌方法指的是尚未被FDA審查并認(rèn)為其足以有效滅菌相應(yīng)器械使其適用于預(yù)期用途的方法。相關(guān)的已發(fā)表信息極少或不存在，F(xiàn)DA尚未全面評估滅菌開發(fā)和確認(rèn)數(shù)據(jù)[即尚未授予采用此類方法滅菌的器械FDA許可510(k)或者批準(zhǔn)PMA]，而且也沒有FDA認(rèn)可的關(guān)于開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的專門的共識標(biāo)準(zhǔn)。

如果滅菌方法采用的化學(xué)試劑尚未作為化學(xué)滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)，或者在科學(xué)文獻(xiàn)查找不到其作為化學(xué)滅菌劑使用的證據(jù)，則該滅菌方法被視為新方法。另外，如果滅菌方法同時使用多種化學(xué)試劑，而這種組合方式尚未作為滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)，則該滅菌方法被視為新方法，即使該組合方式中每種化學(xué)試劑單獨使用時均作為化學(xué)滅菌劑獲得FDA許可或批準(zhǔn)。對于FDA尚未評估過的特定過程，如果已獲FDA許可滅菌器的參數(shù)發(fā)生改變，或者之前已獲許可或批準(zhǔn)的申報資料中過程確認(rèn)數(shù)據(jù)并未被評估且認(rèn)為是充分的，這些方法也被視為新方法。示例：汽化過氧乙酸、高強度光或脈沖光、微波輻射、聲波、紫外線。

510(k)申報資料應(yīng)包括所有下述信息。

1. 對于滅菌方法，申請方應(yīng)提供以下信息：

2. 關(guān)于滅菌方法，描述用于確認(rèn)滅菌周期的方法（例如：半周期法）。還應(yīng)闡明器械滿足所有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的情況。如果沒有已獲認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)提交關(guān)于該滅菌過程的全面描述和完整的確認(rèn)方案，以供審查。

3. 對于無菌類器械，應(yīng)指明其無菌保證水平（SAL）為10-6，除非器械預(yù)期僅與完好皮膚接觸。FDA建議預(yù)期僅與完好皮膚接觸的器械的SAL為10-3。

4. 以下類別的器械應(yīng)符合熱原限值規(guī)范：植入物；與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸的器械，包括具有類似全身暴露的器械；或被標(biāo)記為無熱原的器械。

注：監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議使用“不具有致熱原性”或“符合熱原限值規(guī)范”來代替“無熱原”，除非可以證明熱原已被徹底清除。另外，對于應(yīng)滿足熱原限值規(guī)范的器械，建議在標(biāo)簽中指明該器械不具有致熱原性。

申請方應(yīng)提供下述信息：

建議BET的內(nèi)毒素限值如下：一般醫(yī)療器械（例如，血液接觸和/或植入式器械）為20個內(nèi)毒素單位（EU）/器械，接觸腦脊液的器械為2.15 EU/器械。參見：

5. 申請方應(yīng)描述器械包裝（無菌屏障系統(tǒng)）以及該包裝如何維持器械的無菌性，并描述包裝試驗方法，但無需描述包裝試驗數(shù)據(jù)。

除上文指明的信息外，對于所有的新滅菌方法，申請方還應(yīng)該在510(k)中提供下述信息：